Η οικογένεια Σπένγκλερ επιστρέφει εκεί που ξεκίνησαν όλα -στον χαρακτηριστικό πυροσβεστικό σταθμό της Νέας Υόρκης – για να συνεργαστεί με τους αυθεντικούς Ghostbusters, που έχουν δημιουργήσει ένα άκρως απόρρητο εργαστήριο ώστε να «απογειώσουν» την επιχείρηση κυνηγιού φαντασμάτων. Όταν όμως βρίσκουν ένα αρχαίο αντικείμενο που απελευθερώνει διαβολική δύναμη, νέοι και παλιοί Ghostbusters συνεργάζονται για να προστατέψουν την πόλη τους και να σώσουν τον κόσμο από μια δεύτερη Εποχή Παγετώνων.